Neurostimulation und Schlaf bei Epilepsie

Voges et al. [35] untersuchten als Erste die Wirkung einer zyklischen (1 min ON/5 min OFF) ANT-DBS auf den Schlaf in einer Kohorte von 9 Epilepsiepatienten. In dieser Studie traten paroxysmale Unterbrechungen des Tiefschlafs (Arousals) im Mittel etwa 3‑mal häufiger in den ON-Stimulationsphasen auf im Vergleich zur OFF-Stimulation. Obschon die Patienten nicht über subjektive Schlafprobleme berichteten, zeigten polysomnographische Untersuchungen bei der Mehrzahl dieser Patienten eine DBS-induzierte Schlaffragmentierung: Bei Therapiespannungen von 5 V führten durchschnittlich 43 % (17–78 %) aller DBS-Stimulationen zu zeitgleichen elektrographischen Arousals oder klinischem Erwachen der Patienten. Insgesamt wurden die Patienten dadurch unter aktiver DBS 4‑mal (1,7- bis 7,8-mal) pro Stunde geweckt. Die Reduktion der nächtlichen Therapiespannung führte schließlich dosisabhängig zur Reduktion der intermittierenden Schlafstörung und konsekutiv auch der affektiven und mnestischen Störungen. Daraus kann abgeleitet werden, dass die Schlaffragmentierung kausal direkt mit der zyklischen hochfrequenten DBS zusammenhängt. Diese Hypothese wird untermauert durch die Beobachtung, dass eine „Bilevel“-Therapie (d. h. eine Reduktion der Stimulationsamplitude selektiv in der Nacht) in dieser Patientengruppe einen deutlichen Rückgang der Schlafstörungen erwirkte bei eher noch verbessertem Effekt auf die Anfallsunterdrückung. Inzwischen wird je nach Hersteller eine entsprechende Programmierbarkeit der Stimulationsgeneratoren angeboten, um den Anwendern bei entsprechenden Beschwerden eine solche Bilevel-Therapie zu ermöglichen.

Als Ursache dieser stimulationsabhängigen Schlaffragmentierung kommen verschiedene Mechanismen in Betracht. In der Hamburger Kohorte [35] wurde in einem extraventrikulären Zugang der inferiore Anteil des ANT bzw. der mamillothalamische Trakt (MMT) als Zielgebiet verwendet. Die dadurch erzeugte „Traktusstimulation“ könnte durch eine Interaktion mit dem retikulären System (ARAS), z. B. über eine retrograde axonale Stimulation, möglicherweise eine aktivierende Wirkung ausüben [19].

Ein weiterer relevanter Einfluss auf die Schlafarchitektur kann andererseits aber auch der Stimulationsmodus haben, da die Arousals regelhaft bei Stimulationsbeginn auftreten. Zentren, welche im Gegensatz zu Voges et al. [18] kontinuierliche ANT-DBS als Standard-DBS-Modus verwenden, berichten in ihren Kollektiven kaum über Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus. Weitere Studien müssen im Verlauf zeigen, ob der Zielpunkt oder der Stimulationsmodus primär für die Schlafregulierungsstörung verantwortlich ist.

Neben der Regulation der Schlafstadien ist der Thalamus aber auch für die Physiologie des Schlaf-EEG (Schlafmikrostruktur) von besonderem Interesse [32]. Die klassischen wegweisenden Arbeiten von Steriade et al. [20, 31] zeigten, dass der Thalamus eine entscheidende Rolle in der Generierung und Regulation von kortikalen Schlaf-EEG-Elementen wie Spindeln oder Delta-Wellen innehält. In verschiedenen Tiermodellen konnte in diesem Zusammenhang gezeigt werden, dass Delta-Wellen v. a. kortikal generiert werden und im Thalamus mit geringem Zeitverzug erscheinen, während höherfrequente Spindelaktivität vornehmlich im Thalamus generiert wird und nach kortikal projiziert [6]. Darüber hinaus wird eine relevante reziproke Interaktion zwischen thalamischer Delta-Aktivität und Spindelaktivität beobachtet: Während positive Delta „down states“ im Thalamus die Spindelaktivität unterdrücken, wird im Delta „up state“ die Spindelaktivität synchronisiert. Funktionell basiert diese Steuerung auf thalamischen „Burst-firing“-Episoden, welche durch den inhibierenden Input des thalamisch retikulären Nukleus moduliert wird.

Die ANT-DBS bietet nun durch Messung von intrakraniellen Feldpotentialen im Thalamus (z. B. durch postoperative ausgeleitete Elektroden) die einzigartige Möglichkeit, diese Hypothesen auch im Menschen zu testen. Studien mit intrakraniellen Ableitungen bei Menschen unterstützen das Modell eines intensiven thalamokortikalen Zusammenspiels in der Tiefschlafphase. In einer deskriptiven Studie mit 3 Epilepsiepatienten und Ableitungen aus dem anterioren Thalamus konnte z. B. gezeigt werden, dass Schlafspindeln und Delta-Aktivität im anterioren Thalamus und im ipsilateralen Kortex kohärent mit leichter zeitlicher Verschiebung auftreten [33]. Eine weitere Studie zeigt ebenfalls, dass thalamische Schlafspindeln kurz vor den entsprechenden kortikalen Elementen nachweisbar sind, während thalamische Delta-Wellen zeitlich leicht zeitlich verzögert auftreten [29]. Somit bestätigt sich, dass die kortikalen Non-REM „down states“ im Sinne einer kortikosubkortikalen Interaktion thalamische „down states“ induzieren können [33]. Eine kürzlich erschienene etwas breiter abgestützte Studie bestätigte diese Interaktion in einer größeren Kohorte: Thalamische Delta-Aktivität folgt hierbei der kortikal führenden Delta-Aktivität in verschiedenen thalamischen DBS-Zielgebieten [34].

Was passiert nun mit diesen Schlafelementen, wenn im anterioren Thalamus therapeutisch eine inhibierende hochfrequente Stimulation angewendet wird? Dazu gibt es aktuell keine prospektiv angelegten Studien. In einer aktuell noch laufenden retrospektiven Analyse [2] zeigt sich, dass die anterior thalamische Stimulation im superioren Anteil des ANT zu einer Akzentuierung der kortikalen Delta-Aktivität führt. Dies impliziert, dass neben der Schlafarchitektur [35] auch die regulierenden Netzwerke der Schlafelemente durch eine subkortikale Stimulation beeinflusst werden können. Hinsichtlich der Mechanismen bleibt die Ursache dieses Effekts offen, möglich sind direkt anterior thalamische inhibierende Effekte aber auch eine indirekt efferente Stimulation im Bereich des retikulären Nukleus des Thalamus käme ursächlich in Betracht.

Zusammenfassend gibt die tiefe Hirnstimulation im anterioren Thalamus die Möglichkeit, lokale Feldpotentiale entweder durch ausgeleitete Mikroelektroden oder auch am implantierten Gerät zu messen. Es ergeben sich hieraus wichtige Hinweise zur Schlafregulierung insbesondere des Non-REM-Schlafs und der Generierung der Schlafmikroelemente wie Schlafspindeln und Delta-Schlaf. Daneben zeigen sich aber auch Hinweise, dass insbesondere die zyklische DBS die Schlafarchitektur durch anterior thalamische Stimulation beeinflusst. Inwieweit das Target, der Stimulationsmodus und das Therapieansprechen mit diesen Effekten zusammenhängen und ob sich hieraus auch relevante Biomarker zum Therapieansprechen ableiten lassen, muss in weiteren prospektiven Studien noch untersucht werden.

Häufige und schon früh beschriebene Störwirkungen sind stimulusabhängige Heiserkeit, Stimmstörungen und Hustenreiz [21]. Darüber hinaus wurden auch schon früh Effekte auf Schlaf bzw. Tageswachheit beschrieben: Für epileptologische VNS konnte bei 15 Kindern ein positiver Effekt auf objektive Schlafparameter gezeigt werden [12]. In 2 Untersuchungen an Erwachsenen fand sich nach 3 bzw. 6 Monaten bei Patienten mit höchstens 1,5 mA VNS-Stimulationsstärke in Multiplen Schlaflatenztestungen, unabhängig von der antikonvulsiven Response, eine verlängerte Einschlaflatenz als Marker für eine verbesserte Tagesvigilanz. Bei höheren Stromstärken (> 1,5 mA) jedoch schien sich dieser Effekt umzukehren [11, 22]. Als eine plausible Erklärung für eine Minderung der Schlafqualität v. a. unter hohen VNS-Stromstärken konnte retrospektiv eine Induktion von schlafbezogenen Atemstörungen durch VNS-Stimulationen gezeigt werden [14, 23, 25, 28]. Diese Beobachtung wurde in 2 vergleichenden Studien bestätigt: In der ersten [23] wurden bei 16 Patienten vor und nach Beginn der VNS-Therapie Polysomnographien durchgeführt, mit Erfassung eines Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) > 5/h bei einem Patienten vor VNS und bei 5 Patienten unter VNS, wobei mit AHI-Werten zwischen 6 und 11/h jeweils ein leicht ausgeprägtes Schlaf-Apnoe-Syndrom (SAS) vorlag. Eine spätere Untersuchung mit ähnlichem Design [28] wies in die gleiche Richtung: Fand sich vor VNS-Therapie ein SAS nur bei 2 der 18 untersuchten Patienten, so kam es unter VNS bei einem dieser beiden zu einer Verschlechterung das AHI (bei dem anderen jedoch zu einer Verbesserung) und bei 4 der 18 Patienten zu einer New-onset-Schlafapnoe. Ursächlich für die Apnoeinduktion durch VNS scheint eine akzidentielle Kostimulation der Vagusnervseitenäste N. recurrens und N. laryngeus superior zu sein, was zu einer Tonisierung ihrer motorischen Versorgungsgebiete im Pharynx und am linken Stimmband führt und somit zu einer – laryngoskopisch objektivierten – Restriktion der Atemwege während VNS-ON-Phasen [37]. Versuche, diesen VNS-induzierten Apnoen mit „continuous positive airway pressure“ (CPAP)-Therapie entgegenzutreten erwiesen sich in den meisten Patienten als wirkungslos [24], bei einem Patienten mit Komorbidität von Epilepsie und obstruktivem Schlaf-Apnoe-Syndrom (OSAS) musste der VNS ausgeschaltet werden, um eine adäquate CPAP-Titration zu ermöglichen [7]. Der Grund für die Ineffizienz von CPAP auf VNS-Apnoen dürfte in den unterschiedlichen Pathophysiologien liegen: Dem obstruktiven SAS liegt eine Wandschwäche eines hypotonen weichen Gaumens zugrunde, der dem negativen Druck während der Inspirationsphase nicht standhalten kann und kollabiert. Bei der VNS-induzierten Apnoe jedoch führt, wie oben beschrieben, die elektrische Stimulation zu Tonisierung und Konstriktion im weichen Gaumen und somit zu einer Restriktion der oberen Luftwege, die auch durch CPAP nicht verhindert werden kann.

Dieses Problem ist von klinischen Relevanz: Bei ca. einem Zehntel der 225 in Hamburg implantierten und dann in unserer Ambulanz weiterbehandelten Patienten haben wir den klinischen Eindruck, dass mit VNS ein SAS entweder neu entstanden ist oder ein vorbestehendes SAS relevant verschlechtert wurde, wie in Abb. 2 exemplarisch bei einer unserer Patientinnen gezeigt. Bei ihr konnten wir die Induktion von relevanten Apnoen in unserem, der „epilepsy monitoring unit“ angegliederten Schlaflabor objektivieren: Wir erweiterten die übliche Polysomnographie um eine zusätzliche Elektrode am Hals, mit Platzierung direkt über dem Ansatz des VNS-Elektrodenkabels am Vagusnerv. Dadurch konnte die VNS-Stimulationen visualisiert werden, so dass eine Korrelation zwischen VNS-Stimuli und dem Auftreten schlafbezogener Atemstörungen möglich wurde.

Die Induktion schlafbezogener Atemstörungen haben wir in den letzten 7 Jahren vermehrt als zahlenmäßig und inhaltlich relevantes Problem wahrgenommen, möglicherweise weil wir in dieser Zeit vermehrt mit der oben geschilderten „Autostimulation“ arbeiten; also der automatischen Aktivierung eines 60-sekündigen Zusatzimpulses im VNS-Generator im Falle einer abrupten Herzfrequenzsteigerung. Nun kommen solche kardialen Akzelerationen im Schlaf nicht nur im Rahmen iktualer Tachykardien zustande, sondern auch z. B. durch Arousals oder vegetative Alarmreaktionen bei schlafbezogenen Atemstörungen. Somit kann eine Ereigniskette aus Apnoe – Herzfrequenzanstieg – VNS-Autostimulation (mit einer Dauer von 60 s) dann zu einer weiteren nun längeren und stärkeren Apnoe führen, was – wenn dies häufig passiert – eine etwaig vorbestehende Schlafapnoe (Inzidenz s. oben) drastisch verschlechtern kann, mit den oben ausgeführten Folgen im epileptologisch-somnologischen Teufelskreis (s. Abb. 1).

Die Schlafapnoe stellt einen krankheitsverschlechternden Risikofaktor bei Patienten mit Epilepsie dar, was z. B. in einer polysomnographischen Studie an älteren Epilepsiepatienten gezeigt werden konnte: Die Untergruppen mit schlechtem vs. gutem Ansprechen auf Antianfallsmedikation unterschieden sich v. a. hinsichtlich des Bestehens bzw. des Ausprägungsgrads eines komorbiden SAS [4].

Wenn also einerseits VNS Schlafapnoe auslösen oder verschlechtern kann und andererseits Schlafapnoe einen epilepsieverschlechternden Risikofaktor darstellt, dann können sich hier Arzt (und Patient!) vor einem therapeutischen Dilemma wiederfinden: Das Ziel der VNS-Therapie bei therapieschwieriger Epilepsie ist eine Verbesserung der Anfallssituation und nicht deren Verschlechterung.

Die Induktion von Atemstörungen ist nicht der einzige Mechanismus, mit dem eine VNS-Therapie zu Schlaffragmentierung führen kann. In den letzten Jahren konnten wir bei einigen Patienten in der polysomnographischen Monitoringdiagnostik das vermehrte Auftreten von Arousals bei VNS-ON objektivieren, ohne dass es zuvor zu einer VNS-assoziierten Atemstörungen gekommen wäre.

Möglicherweise hat hier die VNS-Stimulation einen direkten zerebralen Weckeffekt. Der Vagusnerv hat direkte Projektionen zur Formatio reticularis, über den Tractus nucleus solitarius zum ventrolateralen präoptischen Thalamus und über den Nucleus parabrachialis zu Locus coeruleus und dorsalen Raphekern und somit zu Regionen mit funktionellen Bezügen zu Stimmung und Schlaf-Wach-Regulation. Durch VNS könnte eine direkte Stimulation noradrenerger und dopaminerger Systeme in Pons und Mittelhirn getriggert werden mit der Folge von Arousal- bzw. Vigilanzsteigerungen [12].

Für solche neuroanatomischen Hypothesen fanden sich im Tierversuch mittels Verhaltensbeobachtung, invasivem EEG [15], Multiunit-Recordings und Kalzium-Imaging [5], immunhistochemischen Untersuchungen [1] und funktioneller MRT [3] unterstützende Hinweise mit Zeichen einer stimulationskorrelierten VNS-Aktivierung von Locus coeruleus, von cholinergen und noradrenergen subkortikalen Efferenzen, von dopaminerger Substantia nigra und dopaminergem ventralem Tegmentum.

Eine solche Arousalinduktion durch VNS könnte die von Hallböök 2005 in einer Gruppe von 15 Kindern beschriebenen, VNS-assoziierten „movement times“ im Schlaf erklären, ebenso wie die von Malow 2001 gemessene Verlängerung der multiplen Einschlaflatenzen tagsüber bei Patienten mit VNS bei „output current“ < 1,5 mA [12, 22].

Tagsüber könnte ein Arousaleffekt durch VNS (oder genauso auch durch DBS) für Patienten mit Epilepsie sehr positiv sein: Die Vigilanz könnte sich verbessern, das psychomotorische Tempo sich beschleunigen, mit unterstützender Wirkung auf kognitive Kompetenzen. Möglicherweise könnte sich dadurch zudem eine postiktale Bewusstseinsstörung oder Somnolenz abkürzen und darüber evtl. das SUDEP-Risiko vermindern. All dies sind Effekte die in der Literatur aufgrund empirischer Beobachtungen an Patienten mit VNS-Therapie bereits beschrieben worden sind, und für die sich hiermit eine Erklärung finden ließe.

Wenn aber eine solche Induktion von Arousal und Vigilanz in der Nacht auftritt, hat dies negative Folgen für Schlafkontinuität und -qualität. Eine hierdurch induzierte Schlaffragmentierung kann – genauso wie die Induktion eines SAS – in den oben beschriebenen somnologisch-epileptologischen Teufelskreis führen und somit unterm Strich zu einer Verschlechterung von Anfällen, Vigilanz und Lebensqualität: Die gewünschte Wirkung der VNS würde so antagonisiert. Damit finden wir uns im gleichen therapeutischen Dilemma wieder, wie wir es schon bei Patienten mit DBS am anterioren Nukleus des Thalamus gefunden haben (s. oben Kapitel zur ANT-DBS [35]).

Als Lösungsansatz hat unser Hamburger Zentrum 2016 damit begonnen, bei Patienten mit VNS-induzierten Schlafstörungen eineTag‑/Nacht-Bilevel-Therapie durchzuführen, dies in Analogie zum Procedere bei unseren Patienten mit Schlaffragmentierung unter DBS. Ein solches Therapiekonzept wird erleichtert bzw. praktikabel gemacht durch ein seit 2017 angebotenes Generatormodell, welches die Programmierung zweier differenter Therapieprogramme ermöglicht: Mit „output current“, ON-Time, OFF-Time, Pulsweite und Signalfrequenz können sämtliche Parameter nun tageszeitspezifisch eingestellt werden, die Zeitpunkte zu denen der Generator automatisch zwischen Tag- und Nachtprogramm wechselt, werden den Lebensgewohnheiten des Patienten entsprechend einprogrammiert.

Tagsüber verwenden wir die weithin üblicherweise angewandten Parameter mit z. B. „output current“ 1,5–1,75 mA, Pulsweite 250 us, Frequenz 20 Hz und 30 s ON-Time für den Normal-mode-Stimulus bzw. 60 s ON-Time für die „Autostimulation“. Zur Schlafenszeit wird in ein schwächeres „Nachtprogramm“ gewechselt, mit reduzierter „output current“, z. B. 0,625 mA, 0,75 oder 1 mA bei „normal mode“ und „Autostimulation“ und nur 30 s ON-Time für die Autostimulation. Diese Angaben fußen auf eigenen klinischen Erfahrungen in unserem Zentrum; multizentrische Untersuchungen bzw. Empfehlungen liegen dazu bisher nicht vor. Unter einer solchen Tag‑/Nacht-Bilevel-Therapie sehen wir häufig gute klinische Effekte auf Stimmung, Tagesvigilanz und auch hinsichtlich besserer Anfallskontrolle. Zu einer Verschlechterung der Anfallssituation nach Wechsel von VNS Standardtherapie auf (nachts schwächer dosierte) Bilevel-Therape kam es bisher bei keinem unserer Patienten.

Bei Patienten mit VNS-Generatormodellen ohne Tag-Nacht-Umstellung könnten VNS-induzierte Schlafstörungen abgemildert werden mittels Absenken der generellen „output current“ auf Werte <  1,5 mA oder/und mittels Reduktion der ON-Time auf 21 s für den Normal-mode-Stimulus und 30 s für die „Autostimulation“: Eine 21-sekündige Apnoe hat erheblich weniger klinische Relevanz als eine 30-sekündige. Die Pulsweite sollte auf 250 us limitiert werden und die Signalfrequenz auf 20 Hz.

Eine nächtliche Reduktion der VNS-Therapiestärke ist keinesfalls bei allen VNS-Patienten angezeigt. Vielmehr sollte dies (unter Verweis auf die bisher fehlende Evidenz aus etwaigen späteren multizentrischen Studien) mit denjenigen Patienten besprochen werden, bei denen bereits der klinische Verdacht (oder der polysomnographische Nachweis) auf eine VNS-induzierte Schlafstörung besteht, sowie auch schon initial, vor Beginn einer VNS-Therapie, bei Patienten mit SAS, um eine Verschlechterung zu vermeiden.