Die Faszination, die von Zwillingen, Zwillingsschwangerschaften und deren Ätiologie ausgeht, ist über die Jahrhunderte unverändert groß geblieben. Beim Menschen sind Zwillinge nach natürlicher Konzeption ein relativ häufiges Ereignis. Aufgrund des steigenden maternalen Alters und der reproduktionsmedizinischen Technologien hat die Anzahl an Zwillingen in der industrialisierten Gesellschaft seit den 1980er-Jahren stetig zugenommen. Dank des besseren Verständnisses und der Fortschritte in der Pränataldiagnostik, klinischen Genetik, Molekulargenetik und Entwicklungsbiologie ist es mittlerweile ersichtlicher geworden, warum und wie Zwillingsschwangerschaften beim Menschen entstehen. Man unterscheidet zwei Arten von Zwillingen: monozygote („eineiige“) und dizygote („zweieiige“) Zwillinge, jede dieser Formen mit unterschiedlichen Inzidenzen, Häufungen und Ursachen. Die Tendenz, dizygote Zwillinge nach natürlicher Konzeption zu empfangen, ist ein komplexes Geschehen, das erheblichen geografischen, ethnischen, saisonalen und familiären Einflüssen unterliegt und eine klare genetische Komponente aufweist. Die Rate an monozygoten Zwillingen ist weltweit relativ konstant, wobei die Ursache noch nicht gänzlich geklärt ist. Wie man jetzt weiß, spielen auch bei dieser Entität erbliche Ursachen eine Rolle.
Hinweise
Redaktion
Georg Griesinger, Lübeck
Thomas Strowitzki, Heidelberg
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Zwillinge haben seit jeher die Menschheit fasziniert: So werden sie in einigen Gesellschaften vergöttert, in anderen verpönt [10]. Zwillingsforscher wie Weinberg haben schon Anfang des letzten Jahrhunderts nachgewiesen, dass es in gewissen Familien gehäuft zu Zwillingsgeburten kommt, und konnten somit eine genetische Ursache dieses Phänomens nachweisen [24]. Unter allen spontan empfangenen Schwangerschaften verzeichnet man in Europa 1,1–1,2 % Zwillingsschwangerschaften, wobei es auch innerhalb des Kontinents zu geografischen Schwankungen kommt [4]. Im Folgenden wird die aktuelle Datenlage zu erblichen Faktoren bei Zwillingen nach natürlicher Konzeption erörtert.
Epidemiologie
Zwillingsschwangerschaften sind beim Menschen per se kein seltenes Ereignis: Die Rate an natürlich konzipierten Zwillingen liegt bei gut 1:80 Lebendgeburten, sodass etwa eines von 40 Neugeborenen ein Zwilling sein müsste [1].
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Weltweit variiert die Prävalenz (Anzahl an Zwillingsschwangerschaften pro 1000 Schwangerschaften) spontan konzipierter Zwillinge erheblich zwischen den geografischen Regionen (Tab. 1). Die Inzidenz der Zwillingsschwangerschaften ist viel höher als die Inzidenz an Zwillingsgeburten, da die Verlustrate von mindestens einem Zwilling („vanishing twin“) als relativ hoch angesehen wird [4]. Die Inzidenz der Zwillingsgeburten beschreibt die Anzahl an Zwillingsgeburten pro 1000 Lebendgeburten in einem bestimmten Zeitraum.
Tab. 1
Natürliche Zwillingsraten auf 1000 Geburten in ausgewählten Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen. (Nach [22])
Kontinent
Land
Natürliche Zwillinge
Jahr
Europa
Albanien
12,0
2009
Ukraine
8,9
2007
Asien
China
7,9
1989
Indien
7,2
1992–2006
Nepal
6,9
1996–2006
Pakistan
9,6
1991–2007
Thailand
6,8
1987
Türkei
9,9
1993–2003
Vietnam
6,2
1997–2002
Amerika
Brasilien
8,8
1996
Dominikanische Republik
11,2
1996–2007
Kolumbien
8,2
1995–2005
Mexiko
10,5
1987
Trinidad und Tobago
7,2
1987
Peru
7,6
1996–2008
Afrika
Benin
27,9
1996–2006
Burkina Faso
16,1
1993–2003
Elfenbeinküste
15,9
1994–1999
Kamerun
21,9
1998–2004
Madagaskar
10,6
1992–2009
Marokko
12,1
1992–2003
Nigeria
19
1999–2008
Südafrika
12,6
1998
Togo
21,4
1998
Die Prävalenz spontan konzipierter Zwillinge variiert erheblich zwischen geografischen Regionen
In Asien sind es etwa 6 von 1000 Lebendgeburten, etwa 10–20 von 1000 in Europa und den USA und ungefähr 20 von 1000 in Afrika ([12, 22]; Tab. 2).
Tab. 2
Trend der Raten dizygoter Zwillinge auf 1000 Geburten in Abhängigkeit von der geografischen Herkunft. (Nach [19])
Region
1980–1985
2010–2015
Europa
9,1
14,4
Asien
7
9,2
Nordamerika
9,9
16,9
Südamerika
8,7
9,3
Afrika
16,5
17,1
In Japan ist nur 1 von 250 Neugeborenen ein Zwilling, wohingegen die Rate in Nigeria mit 1 von 12 Babys laut Literatur weltweit am höchsten liegt [12]. Smits et al. beschreiben eine sehr hohe Rate an Zwillingsschwangerschaften von über 18 pro 1000 in den meisten zentralafrikanischen Staaten [22]. In Lateinamerika gleicht die Inzidenz der in Süd- und Südostasien und ist eher niedrig [22].
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Interessanterweise beobachtet man bei Afroamerikanerinnen eine Zwillingsrate von „nur“ 17 pro 1000 Neonaten, was ein möglicher Hinweis darauf ist, dass die Zwillingsraten Umwelteinflüssen unterliegen. In den USA variieren die Zwillingsraten zwischen Hispanierinnen, Afroamerikanerinnen und Weißen [4].
Auch in Europa findet sich eine regionale Variation sowohl zwischen den Ländern als auch innerhalb der einzelnen Länder [4, 12]. Mit einer Inzidenz von etwa 2–3 % aller Schwangerschaften hat sich die Rate an Zwillingsschwangerschaften in den letzten 30 Jahren in Europa etwa verdoppelt [21].
Höhergradige Mehrlinge sind nach natürlicher Konzeption extrem selten.
Zygotie
Man unterscheidet monozygote (MZ) und dizygote (DZ) Zwillinge (Abb. 1), beide mit unterschiedlichen Ätiologien [8]. Bei MZ-Zwillingen handelt es sich um sogenannte „eineiige“ Gemini, die aus einer Zygote – einer von einem Spermium befruchteten Eizelle – hervorgehen, welche sich im Nachhinein teilt, um sich in zwei genetisch „identische“ Individuen mit gleichem Geschlecht zu entwickeln [1, 8, 9]. Diese Vermutung bildete den Grundsatz der Etablierung von Zwillingsregistern und der Zwillingsforschung [8]. Dass diese Vermutung nicht ganz den heutigen Beobachtungen und dem heutigen Wissensstand entspricht, wird im Verlauf näher erläutert.
Abb. 1
Monozygotie und Dizygotie: DZ-Zwillinge entstehen aus zwei befruchteten Eizellen. MZ-Zwillinge entstehen aus einer befruchteten Eizelle. Erfolgt die Teilung zwischen Tag 0 und Tag 3, entstehen dichorial-diamniale Zwillinge, erfolgt die Teilung zwischen Tag 4 und Tag 7, entstehen monochorial-diamniale Zwillinge. Bei einer Teilung zwischen Tag 8 und Tag 14 entstehen monochorial-monoamniale Zwillinge [8]. DZ dizygot, MZ monozygot
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Etwa 70 % aller Zwillinge in Europa sind dizygot
Die Rate an MZ-Zwillingen ist weltweit annähernd konstant und liegt bei 3,5 pro 1000 Geburten [1]. Bei DZ-Zwillingen entsteht jeder Embryo aus einer separaten Zygote, die beim Menschen fast ausschließlich aus einer Polyovulation in einem Menstruationszyklus resultiert. DZ-Zwillinge haben die gleiche Verteilung der Erbinformation wie Nichtzwillingsgeschwister auch und können demnach gleichen oder unterschiedlichen Geschlechts sein. Etwa 70 % aller Zwillinge in Europa sind DZ [8, 9, 23].
Die Ätiologie von DZ-Zwillingen ist multifaktoriell. Anamnestische, ethnische, genetische, geografische, reproduktionsmedizinische und hormonelle Faktoren werden diskutiert. Der Stimulus für MZ-Zwillinge bleibt weitestgehend ungeklärt, tritt jedoch bei assistierter Reproduktion häufiger auf und weicht von jenem für DZ-Zwillinge ab [9].
Dizygote Zwillinge
Die Tendenz zur natürlichen Befruchtung mit DZ-Zwillingen ist ein komplexes Geschehen, das sowohl von Umweltfaktoren als auch von genetischen Faktoren beeinflusst wird [12]. Die Prävalenz natürlich vorkommender DZ-Zwillinge variiert weltweit erheblich zwischen den verschiedenen Bevölkerungen, den geografischen Regionen und – in der industrialisierten Welt – auch zwischen den Jahrhunderten ([12]; Tab. 1 und 2). Bis in die 1980er-Jahre wurde mit zunehmender Urbanisation und sinkendem mütterlichem Alter eine Reduktion der Rate spontan entstandener DZ-Zwillinge in den industrialisierten Ländern beobachtet. Mit der Implementierung von Verfahren der assistierten Reproduktion („assisted reproductive techniques“ [ART]) ist diese Rate seit den 1980er-Jahren erheblich gestiegen (Tab. 2).
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Die natürliche Konzeption von DZ-Zwillingen scheint, wie es auch bei der künstlichen Befruchtung der Fall ist, ursächlich mit einer erhöhten Konzentration an follikelstimulierendem Hormon (FSH) bei den Müttern zusammenzuhängen [9]. Diese unterliegt geografischen, saisonalen und ethnischen Schwankungen, steigt mit zunehmender Parität und ist bei großen, schweren und älteren Müttern erhöht (mit einem Gipfel im Alter von etwa 37 bis 39 Jahren; [9]). Die Rate an DZ-Zwillingen ist weltweit in Zentralafrika am höchsten [22]. Untersuchungen an Frauen des Yoruba-Stamms aus Nigeria, die eine außergewöhnlich hohe DZ-Zwillingsrate aufweisen, zeigten bei dieser Ethnie höhere FSH-Werte [1]. Obwohl in den Vereinigten Staaten die Afroamerikanerinnen unter allen Ethnien die meisten DZ-Zwillinge gebären, liegt die Rate doch unter den in Afrika beobachteten Zwillingsraten [4].
Die Prädisposition, DZ-Zwillinge zu bekommen, scheint vor allem über die Frauen vererbt zu werden
Weinberg entdeckte 1901, dass es familiäre Häufungen von zweieiigen Zwillingen gibt, und erkannte, dass Mütter, Schwestern und Töchter von Zwillingsmüttern selbst ein erhöhtes Risiko hatten, Zwillinge zu erwarten [24]. Er postulierte einen autosomal-rezessiven Erbgang. Diese erhöhte Prädisposition konnte bei den Angehörigen der paternalen Seite nicht eindeutig nachgewiesen werden. Fast 70 Jahre später kamen Wyshak und White 1969 zum gleichen Schluss [25]. Sie untersuchten die Register von Mormonen und konnten zeigen, dass weibliche DZ-Zwillinge eine Zwillingsrate von 17,1 pro 1000 Geburten, männliche DZ-Zwillinge jedoch nur eine Rate von 7,9 pro 1000 Geburten aufwiesen [25]. Bei Schwestern von DZ-Zwillingen kam es zu mehr Zwillingsgeburten als bei den Brüdern dieser Frauen. Im Jahr 1970 postulierte Bulmer ebenfalls einen autosomal-rezessiven Erbgang mit einer Frequenz von 0,5 % und einer Penetranz von 5 % bei den betroffenen Frauen [5]. Interessanterweise scheint die Prädisposition, DZ-Zwillinge zu bekommen, vor allen Dingen über die Frauen vererbt zu werden, und sie ist, wie bereits eingangs erwähnt, von maternalen Faktoren abhängig.
Hoekstra et al. beschreiben in einer interessanten Artikel über familiäre Häufungen von Zwillingen, dass in den 1980iger Jahren weitere Studien folgten, welche die genetische Prädisposition von DZ-Zwillingen über die maternale Linie beschreiben [11]. Meulemans et al. untersuchten das Vererbungsmuster von DZ-Zwillingen in 1422 holländischen und flämischen Stammbäumen bei Müttern mit spontanen DZ-Zwillingen [18]. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass der Phänotyp, „DZ-Zwillinge zu haben“, mit einem dominanten Vererbungsmuster, einer Genfrequenz von 0,03 und einer Penetranz von 10 % kompatibel ist. Lewis et al. untersuchten 1996 die Häufigkeiten des Vorkommens anderer Zwillinge – getrennt nach DZ und MZ – in Familien von 6596 Zwillingen in einem australischen Zwillingsregister [13]. Sie beschreiben ein relatives Risiko von 1,7 bzw. 2,5 für Schwestern von Müttern von DZ-Zwillingen bzw. von Nachkommen weiblicher DZ-Zwillinge.
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Alles scheint darauf hinzudeuten, dass das Merkmal „DZ-Zwillinge“ von der Mutter exprimiert wird, jedoch von beiden Elternteilen vererbt werden kann. Viele Gene beeinflussen diesen Prozess und es ist unwahrscheinlich, dass es sich hierbei um ein rezessives oder dominantes Muster handelt.
Eine interessante Studie von Duffy et al. aus dem Jahr 2022 basierte auf der Annahme, dass die familiäre Häufung von DZ-Zwillingen aus der Kombination vieler verschiedener Gene entsteht. In einer genomweiten Assoziationsstudie verglichen sie sieben große historische Stammbäume aus Afrika und Europa [6]. Sie kommen zu dem Schluss, dass die Erblichkeit, Zwillinge zu gebären, konstant über die untersuchten Generationen bei 8–20 % lag.
In einer Analyse von 190 Müttern spontaner DZ-Zwillinge in den Niederlanden konnte 2016 eine Assoziation zwischen „single nucleotide polymorphisms“ (SNP) in den Genen für die β‑Untereinheit von FSH (FSHB) sowie für SMAD3 auf Chromosom 15 und der Erblichkeit von DZ-Zwillingen nachgewiesen werden [16]. Interessanterweise betreffen diese SNP die Freisetzung von FSH und die Regulation der ovariellen Antwort auf FSH [17].
Eine Theorie für die Neigung zu DZ-Zwillingen ist die der „Superfertilität“, getriggert durch hohe Raten an multiplen Ovulationen: Die frühe Follikelrekrutierung, die Entwicklung dieser Follikel und der Eisprung sind bei DZ-Müttern häufiger als bei den Kontrollmüttern von Einlingen [3].
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Mütter mit einer Tendenz zu DZ-Zwillingen können häufiger und leichter konzipieren, ganz unabhängig von der Tatsache, ob sie Zwillinge oder Einlinge bekommen. Diese erhöhte Fruchtbarkeitsrate ist möglicherweise bei den weiblichen Familienmitgliedern mit der gleichen genetischen Disposition vorhanden und bietet einen gewissen Selektionsvorteil.
Frauen mit familiär gehäuften DZ-Zwillingen weisen erhöhte FSH-Konzentrationen auf [2, 3]. Diese Tendenz, unterstützt durch ein ausreichendes Nahrungsangebot, zeigt mit einer dadurch bedingten gesteigerten Fortpflanzung einen klaren Selektionsvorteil.
Monozygote Zwillinge
MZ-Zwillinge haben weltweit eine relativ konstante Inzidenz von etwa 3,5 pro 1000 Geburten [1]. Die Form der Plazentation bei MZ-Zwillingen hängt primär vom Zeitpunkt der Teilung ab (Abb. 1). Je nach Teilungszeitpunkt unterscheidet man dichorial-diamniale, monochorial-diamniale, monochorial-monoamniale und siamesische MZ-Zwillinge [14]. Lange herrschte die Meinung vor, dass MZ-Zwillinge ein zufälliges teratogenes Ereignis darstellen, das keinen genetischen bzw. familiären Einflüssen unterliegt.
Da MZ-Zwillinge – in Europa etwa ein Drittel aller spontanen Zwillinge [9] – aus einer befruchteten Eizelle entstehen, wurden sie als natürliche Klone bezeichnet. Sie bilden damit die Grundlage für die Zwillingsforschung. Es ist mittlerweile etabliert, dass MZ-Zwillinge nicht wirklich identisch sind und dass es zwischen ihnen genetische Unterschiede gibt.
Zwischen MZ-Zwillingen gibt es gewisse genetische Unterschiede
Während der Entwicklung multizellulärer Organismen entstehen Zellen mit somatischen Mutationen und es kommt zu unterschiedlichen epigenetischen Einflüssen [8, 14]. Postzygotisch geschehen vielfältige genetische/epigenetische Veränderungen, beispielsweise mitotisches Crossing-over, „non-disjunction“, Imprinting-Unterschiede, Inaktivierung oder Expression bestimmter Gene, Unterschiede in der Größe der Telomere, X‑Inaktivierung und unterschiedliche zytoplasmatische Segregation [8, 23]. Weitere Unterschiede können aufgrund einer ungleichen Teilung der Blastomeren entstehen [23].
Fehlbildungen sind bei MZ-Zwillingen um das 2‑ bis 3fache erhöht. Bei etwa 10 % aller lebendgeborenen MZ-Zwillinge kommt es entweder zu diskordanten oder aber zu konkordanten Fehlbildungen [8, 9]. Auch bei Fehlgeburten von MZ-Zwillingen sind Fehlbildungen häufiger anzutreffen. Interessanterweise ist das Verhältnis von weiblichen zu männlichen Zwillingen bei spontaner Monozygotie zugunsten der weiblichen Feten verschoben: Je später die Teilung, desto mehr weibliche Feten sind anzutreffen [14]. 75 % aller siamesischen Zwillinge sind weiblich.
Im Tierreich ist das Phänomen der Monozygotie sehr selten. Nur bei Gürteltieren kommt es zu spontanen MZ-Mehrlingen [8]. Warum kommt es beim Menschen zu MZ-Zwillingen?
Da nach ART die Rate an MZ-Zwillingen 2‑ bis 5fach erhöht ist, liegt die Vermutung nahe, dass es aufgrund von Brüchen oder aber frühzeitiger Verhärtung der Zona pellucida zu einer Teilung der Blastozyste kommt [8]. Es treten jedoch auch familiäre Häufungen bei MZ-Zwillingen auf, die paternal und maternal vererbt werden können [15]. Außerdem weisen gewisse genetische Syndrome, wie das Beckwith-Wiedemann-Syndrom und das Opitz-G/BBB-Syndrom, eine höhere MZ-Zwillingsrate auf als erwartet [8].
Da Monozygotie bei weiblichen Zwillingen häufiger ist und sich bei ihnen die Deaktivierungsmuster des X‑Chromosoms (maternal vs. paternal) mit dem Teilungszeitpunkt angleichen, mag das Teilungsphänomen mit der X‑Chromosom-Inaktivierung zusammenfallen [8]. Es soll hierdurch bei weiblichen Feten zu einer kurzzeitigen Verzögerung in der frühen Embryonalentwicklung kommen und somit eine Teilung – das Entstehen von MZ-Mehrlingen – begünstigt werden. Eine unterschiedliche Inaktivierung des maternalen und des paternalen X‑Chromosoms innerhalb einer Zellmasse soll zur Bildung zweier verschiedener Zellmassen und somit zu weiblichen MZ-Zwillingen führen [8].
Die meisten MZ-Zwillinge lassen sich jedoch nicht durch solche Mechanismen erklären. Es ist davon auszugehen, dass es zu postzygotischen diskordanten Modifikationen kommt und sich somit zwei verschiedene Zellmassen bilden. Dies würde erklären, wie es bei MZ-Zwillingen zu geringen genetischen Unterschieden kommen kann [8].
MZ-Zwillinge haben eine andere Ätiologie als DZ-Zwillinge
MZ-Zwillinge haben eine andere Ätiologie als DZ-Zwillinge, wobei die genetische Komponente geringer ist. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig geklärt. Fehlbildungen sind bei MZ-Zwillingen häufiger. Auch diskordante Fehlbildungen, bedingt durch postzygotische genetische und epigenetische Veränderungen, wurden beschrieben [7, 20]. Mittlerweile ist bekannt, dass auch MZ-Zwillinge familiär gehäuft auftreten können [14, 15]. In den meisten Fällen scheint es sich dabei um einen autosomal-dominanten Erbgang zu handeln. Die bei MZ- und DZ-Zwillingen involvierten Gene sind höchstwahrscheinlich unterschiedlicher Natur.
Fazit für die Praxis
Dizygote (DZ) Zwillinge treten in Europa in etwa zwei Drittel aller spontanen Geminischwangerschaften auf und haben multifaktorielle Ursachen. Dabei spielen Ethnizität, familiäre Häufung und Umweltfaktoren eine Rolle.
Die Erblichkeit von DZ-Zwillingen wird hauptsächlich über die Mütter übertragen und entsteht aus der Kombination vieler verschiedener Gene ohne klares dominantes oder rezessives Muster.
Die Rate an monozygoten (MZ) Zwillingen ist weltweit gleich und liegt bei 3,5 pro 1000 Geburten.
Der Stimulus von MZ-Zwillingen ist weitestgehend noch ungeklärt. Es handelt sich jedoch nicht um ein zufälliges teratogenes Ereignis.
MZ-Zwillinge sind genetisch nicht identisch, da es zu postzygotischen genetischen und epigenetischen Veränderungen sowie zu Anpassungen an Umweltfaktoren kommt.
Auch MZ-Zwillinge treten familiär auf. Der Erbgang scheint dominant zu sein.
Das Festlegen der Zygotie ist bei allen Zwillingen wichtig, denn nicht alle MZ-Zwillinge sehen identisch aus.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
S.A.M. Michaelis gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von der Autorin keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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